ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- HÀ THỊ LIÊN NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TẠI INTRON 1 VÀ SỰ LIÊN QUAN CỦA GEN FTO VỚI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYSP 2 Ở NGƯỜI TỪ 40 ĐẾN 64 TUỔI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------------- HÀ THỊ LIÊN NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TẠI INTRON 1 VÀ SỰ LIÊN QUAN CỦA GEN FTO VỚI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 Ở NGƢỜI TỪ 40 ĐẾN 64 TUỔI Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm Mã số: 60 42 30 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. TRẦN QUANG BÌNH Hà Nội – 2013 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ .................................................... iii DANH MỤC CÁC BẢNG .......................................................................... iv CÁC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................................. v ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................... 1 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................. 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG ................................... 3 1.1.1. Lƣợc sử nghiên cứu và thuật ngữ đái tháo đƣờng ............................... 3 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học của bệnh đái tháo đƣờng ................................... 4 1.1.3. Phân loại bệnh đái tháo đƣờng............................................................ 7 1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ............................. 8 1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đƣờng týp 2 ...................................... 12 1.1.6. Chẩn đoán bệnh đái tháo đƣờng ....................................................... 13 1.2. TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU VỀ GEN FTO .................................... 16 1.2.1. Các gen có liên quan đến bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ........................ 16 1.2.2. Lƣợc sử nghiên cứu về gen FTO ...................................................... 17 1.2.3. Vị trí và cấu trúc của gen FTO ......................................................... 19 1.2.4. Protein FTO...................................................................................... 20 1.2.5. Sự điều hòa và biểu hiện của gen FTO ............................................. 22 1.2.6. Chức năng của FTO ......................................................................... 23 1.2.7. Nghiên cứu gen Fto ở chuột và thiếu hụt chức năng gen FTO ở ngƣời ................................................................................................................... 28 1.2.8. Sự liên quan của gen FTO với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ................ 30 CHƢƠNG II. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................. 35 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 35 2.2. HOÁ CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ .................................................. 36 2.2.1. Hóa chất ........................................................................................... 36 2.2.2. Trang thiết bị .................................................................................... 36 i 2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 37 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................... 37 2.3.2. Các phƣơng pháp thu thập thông tin ................................................. 37 2.3.3. Các phƣơng pháp sinh học phân tử ................................................... 38 2.3.4. Phƣơng pháp phân tích thống kê ....................................................... 42 2.3.5. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................ 43 CHƢƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................... 44 3.1 Kết quả xác định kiểu gen bằng phƣơng pháp AS-PCR ........................ 44 3.2. Kết quả xác định kiểu gen bằng phƣơng pháp RFLP-PCR ................... 44 3.3. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu ........................................................... 45 3.4. Kết quả xác định kiểu gen ................................................................... 46 3.5. Phân tích đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu theo kiểu gen ở nhóm bệnh và nhóm chứng .................................................................................. 48 3.6. Phân tích ảnh hƣởng của gen FTO tại SNP rs9939609 đối với nguy cơ mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ................................................................... 50 3.7. Phân tích ảnh hƣởng của gen FTO tại SNP rs9939609 cùng các yếu tố xã hội, lối sống đối với nguy cơ mắc đái tháo đƣờng týp 2 ......................... 52 CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN ............................................................. 54 4.1. Ảnh hƣởng của gen FTO tại SNP rs9939609 đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở cộng đồng ngƣời Việt so với một số cộng đồng trên thế giới. ................................................................................................................... 54 4.2. Tần số alen và sự phân bố kiểu gen của SNP rs9939609...................... 56 4.3. Cơ chế ảnh hƣởng của gen FTO và SNP rs9939609 đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ........................................................................................ 58 4.4. Thiết kế và phƣơng pháp nghiên cứu ................................................... 59 4.5. Một số hạn chế của nghiên cứu ............................................................ 60 KẾT LUẬN ...................................................................................... 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................ 62 ii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ Hình 1.1. Thống kê và dự đoán số ngƣời mắc đái tháo đƣờng týp 2 trên thế giới từ năm 2010 đến 2030. ............................................................................................................ 5 Hình 1.2. Các gen liên quan tới bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ........................................ 17 Hình 1.3. Các gen đột biến Ft ở chuột ........................................................................ 19 Hình 1.4. Vị trí và cấu trúc gen FTO trên nhiễm sắc thể 16 ........................................ 19 Hình 1.5. Mô hình protein FTO ................................................................................. 20 Hình 1.6. Vị trí bám của CUTL1 trên gen FTO .......................................................... 23 Hình 1.7. Hoạt tính hóa sinh của FTO ........................................................................ 24 Hình 1.8. Chức năng sinh lý của FTO ........................................................................ 26 Hình 1.9. Ảnh hƣởng của FTO tới hành vi ăn uống .................................................... 26 Hình 1.10. Cụm SNP tại intron 1 của gen FTO liên quan với đái tháo đƣờng týp 2....31 Hình 1.11. Sự liên quan của SNP rs9939609 với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trong nghiên cứu tổng hợp ở Đông và Nam Á ..................................................................... 33 Hình 3.1. Kết quả xác định kiểu gen tại SNP rs9939609 trên gen FTO bằng phƣơng pháp AS-PCR …………………………………………………………………...……43 Hình 3.2. Kết quả xác định kiểu gen tại SNP rs9939609 trên gen FTO bằng phƣơng pháp RFLP-PCR………………………………………………………………………43 Biểu đồ 4.1. Tần số alen A và T của SNP rs9939609 ở một số cộng đồng.................. 57 Biểu đồ 4.2. Sự phân bố kiểu gen của SNP rs9939609 ở một số cộng đồng ............... 58 iii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu ............................................ 45 Bảng 3.2. Phân bố kiểu gen và tần số alen của gen FTO tại SNP rs9939609 .............. 46 Bảng 3.3. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu theo kiểu gen FTO tại SNP rs9939609 trong nhóm đái tháo đƣờng ................................................................................................. 48 Bảng 3.4. Đặc điểm của đối tƣợng theo kiểu gen FTO tại SNP rs9939609 trong nhóm bình thƣờng ............................................................................................................... 49 Bảng 3.5. Các mô hình phân tích ảnh hƣởng của SNP rs9939609 .............................. 51 Bảng 3.6. Ảnh hƣởng của SNP rs9939609 cùng các yếu tố liên quan béo phì tới bệnh đái tháo đƣờng ........................................................................................................... 52 iv CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADA American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đƣờng Hoa Kỳ) ARC Arcuate Nucleus (Nhân cong) AS-PCR Allele Specific Polymease Chain Reaction (Phản ứng chuỗi trùng hợp alen đặc hiệu) BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) CNS Central Nervous System (Hệ thần kinh trung ƣơng) Cs Cộng sự EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Acid FPG Fasting Plasma Glucose (Đƣờng huyết lúc đói) FTO Fat mass and Obesity Associated (Gen liên quan khối mỡ và béo phì) GWAS Genome Wide Association Study (Nghiên cứu sự liên quan trong toàn bộ hệ gen) HbA1c Hemoglobin A1c HDL High Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao) IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn đái tháo đƣờng Quốc tế) IFG Impaired Fasting Glucose (Rối loạn đƣờng huyết lúc đói) IGT Impaired Glucose Tolerance (Rối loạn dung nạp đƣờng huyết) LD Linkage Disequilibrium (Liên kết không cân bằng) LDL Low Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) OR Odd Ratio (Tỷ suất chênh) OGTT Oral Glucose Tolerance Test (Liệu pháp dung nạp glucose đƣờng uống) PCR Polymease Chain Reaction (Phản ứng chuỗi trùng hợp) RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism (Đa hình chiều dài đoạn cắt giới hạn) SNP Single Nucleotide Polymorphism (Đa hình đơn nucleotide) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) WHR Waist – Hip Ratio (Tỷ lệ eo – hông) v ĐẶT VẤN ĐỀ Trong vòng 3 thập kỷ gần đây, số ngƣời mắc đái tháo đƣờng trên thế giới đã tăng gấp đôi. Theo thống kê Tổ chức Y tế thế giới, năm 2012 trên thế giới có 346 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng, trong đó có hơn nửa sống ở vùng Tây Thái Bình Dƣơng, Nam Á và Đông Địa Trung Hải [92]. Sự bùng phát của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 hiện nay xảy ra ở những nƣớc đang phát triển nhiều hơn những nƣớc phát triển. Trong 10 nƣớc đƣợc dự đoán có số ngƣời mắc đái tháo đƣờng nhiều nhất trên thế giới vào năm 2030 thì có 5 nƣớc ở Châu Á (Trung Quốc, Ấn Độ, Pa-kít-xtan, In-dô-nê-sia và Băng-la-đét) [93]. Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chủ yếu phổ biến ở những ngƣời từ độ tuổi 40 đến 64 tuổi và trƣớc đây thƣờng đƣợc coi là bệnh của ngƣời giàu thì hiện nay bệnh đang có xu hƣớng tăng lên ở ngƣời trẻ tuổi và cả dân vùng nông thôn [40]. Tỷ lệ ngƣời trẻ tuổi mắc bệnh ở những nƣớc đang phát triển cao hơn so với những nƣớc phát triển. Tỷ lệ mắc bệnh ở vùng nông thôn cũng tăng lên và không chênh lệch so với vùng thành thị. Nguyên nhân là do ảnh hƣởng của sự phát triển kinh tế nhanh chóng, lối sống thành thị hóa và dân vùng nông thôn chuyển sang vùng thành thị Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2 tăng hơn 2 lần trong vòng 10 năm, từ 2,7% năm 2002 ở lứa tuổi 30-64 [7] lên đến 6% năm 2012 ở lứa tuổi 30- 69 [20]; dự báo đến năm 2030 số ngƣời bị bệnh đái tháo đƣờng sẽ tăng gấp đôi [69]. Một điều đáng lo ngại là rất nhiều ngƣời không biết bị mắc đái tháo đƣờng cho đến khi bệnh đã xuất hiện biến chứng khiến cho việc điều trị trở nên khó khăn, chi phí rất tốn kém, gây gánh nặng cho bệnh nhân, gia đình và cả xã hội. Ngoài những hậu quả nghiêm trọng do biến chứng, bệnh nhân đái tháo đƣờng còn phải đối mặt với một số bệnh nghiêm trọng khác thƣờng liên quan với bệnh đái tháo đƣờng nhƣ: béo phì, rối loạn chuyển hóa, cao huyết áp, tim mạch…Việc xác định sớm nguy cơ mắc đái tháo đƣờng để có hƣớng phòng bệnh, nghiên cứu phƣơng pháp điều trị hiệu quả hơn cũng nhƣ sản xuất thuốc điều trị mới là rất cần thiết trong bối cảnh hiện nay. 1 Bệnh đái tháo đƣờng là một bệnh phức hợp do nhiều yếu tố nguy cơ gây nên. Một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng đã đƣợc biết đến là yếu tố di truyền. Nghiên cứu sự liên quan trong toàn bộ hệ gen (Genome wide association study) năm 2007 đã phát hiện ra “gen liên quan tới khối mỡ và béo phì” (fat mass and obesity associated – FTO) nằm ở vị trí cánh dài của nhiễm sắc thể số 16 có liên quan với bệnh đái tháo đƣờng và béo phì ở Anh [49]. Tiếp sau đó, nhiều nghiên cứu ở các dân tộc khác cũng tìm thấy sự liên quan của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 [36, 60, 69, 86]. Phân tích cấu trúc tinh thể cho thấy FTO có chức năng đề methyl hóa và sửa chữa sai hỏng ADN [56]. Nhiều nghiên cứu ở ngƣời và trên mô hình chuột phát hiện gen FTO có ảnh hƣởng ở nhiều mô, cơ quan khác nhau và có vai trò rất quan trọng đối với sự phát triển bình thƣờng của cơ thể [47, 70]. Tuy nhiên chức năng thực sự của gen FTO trong cơ thể, vai trò của nó trong quá trình chuyển hóa và cơ chế ảnh hƣởng của nó đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 vẫn đang là thách thức đối với các nhà nghiên cứu trên thế giới. Các nghiên cứu ở Châu Âu, Châu Á và Châu Phi đều chứng tỏ gen FTO có ảnh hƣởng tới nguy cơ gây bệnh đái tháo đƣờng týp 2. Một phân tích tổng hợp từ 32 nghiên cứu bao gồm 99.551 ngƣời thuộc nhiều dân tộc ở vùng Đông Á và Nam Á cho thấy SNP rs9939609 nằm trên intron 1 của gen FTO có ảnh hƣởng đối với bệnh đái tháo đƣờng ở Châu Á. Mỗi ngƣời mang thêm 1 alen nguy cơ (A) của SNP rs9939609 có nguy cơ mắc đái tháo đƣờng týp 2 cao gấp 1,15 lần so với ngƣời không mang alen nguy cơ [72]. Tuy nhiên tần số alen, sự phân bố kiểu gen của gen FTO và mức độ ảnh hƣởng của nó đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở các dân tộc khác nhau cũng khác nhau và vẫn còn thiếu số liệu về gen FTO ở ngƣời Việt trong các phân tích trên. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình đơn nucleotid tại intron 1 và sự liên quan của gen FTO với bệnh đái tháo đường týp 2 ở người từ 40 đến 64 tuổi” với mục đích xác định tần số alen, sự phân bố kiểu gen của SNP rs9939609 nằm trên intron 1 của gen FTO và ảnh hƣởng của SNP rs9939609 đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở ngƣời dân tộc Kinh Việt Nam. 2 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG 1.1.1. Lƣợc sử nghiên cứu và thuật ngữ đái tháo đƣờng Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đái tháo đƣờng là một rối loạn chuyển hóa do rất nhiều nguyên nhân, đƣợc mô tả là sự tăng đƣờng huyết mãn tính cùng với rối loạn chuyển hóa carbohydrat, chất béo và protein, nó là hậu quả của sự suy giảm tiết insulin và giảm hoạt tính insulin. Bệnh đái tháo đƣờng đã đƣợc biết đến từ lâu trong lịch sử y học. Từ những năm 1.500 trƣớc công nguyên trong các tài liệu của ngƣời Ai Cập cổ đại đã mô tả bệnh có triệu chứng liên quan đến bệnh đái tháo đƣờng ngày nay. Các tài liệu cổ của ngƣời Ấn Độ cổ cũng ghi lại những bệnh nhân có triệu chứng uống nƣớc nhiều, hiện tƣợng “ruồi bâu, kiến bậu” vào nƣớc tiểu. Y học cổ xƣa cũng đã có một số phƣơng pháp điều trị nhƣ: dùng thuốc lợi tiểu, tắm bồn nƣớc nóng, rạch tĩnh mạch, tẩy giun và dùng các loại thảo mộc. Năm 1674 sau công nguyên, Thomas Willis là ngƣời đầu tiên so sánh vị ngọt của đƣờng trong nƣớc tiểu giống nhƣ mật, từ đó thuật ngữ “diabetets mellitus” bắt đầu xuất hiện và đƣợc sử dụng cho tới nay. Năm 1869, Paul Langerhans đã phát hiện ra tụy có hai loại tế bào. Năm 1872, Bouchardat nhận thấy đƣờng trong nƣớc tiểu giảm khi các bệnh nhân nhịn đói lâu ngày hoặc ăn chế độ ăn khắc khổ. Từ đó, chế độ ăn đƣợc quan tâm trong việc điều trị bệnh đái tháo đƣờng. Từ những năm 1875 – 1901, các nghiên cứu về các tế bào đảo tụy tiếp tục đƣợc thực hiện. Năm 1901, Eugen Opie phát hiện ngƣời bệnh đái tháo đƣờng có tổn thƣơng đảo tụy Langerhans. Ông cho rằng các tế bào của đảo tụy đã tiết ra chất mà khi thiếu các chất này thì gây ra bệnh đái tháo đƣờng. Năm 1906, Geoge Zuelezer đã thử nghiệm điều trị cho ngƣời mắc đái tháo đƣờng bằng cách tiêm chất chiết xuất của tụy, tuy nhiên thử nghiệm này thất bại do ngƣời bệnh bị co giật. Năm 1920, Frederick Banting và các đồng nghiệp đã thành công khi dùng chất chiết xuất của tụy để nuôi sống những con chó đã bị cắt tuyến tụy. Họ đã đặt tên cho chất này là “isletin”. Tiếp sau đó năm 1921, ngƣời ta đã thử nghiệm lần đầu tiên chất isletin cho một bệnh nhân 14 tuổi và thấy mức glucose máu của ngƣời bệnh đã hạ xuống nhanh chóng từ 440 mg/dl xuống 320 mg/dl. Cùng thời gian này, giáo sƣ Macleod tại trƣờng đại học Toronto đã sử dụng huyết thanh này để điều trị cho ngƣời bệnh và ông đổi tên “isletin” thành “insulin”. Từ những năm 1922 cho tới nay insulin đã đƣợc nghiên cứu, sản xuất và bán trên thị 3 trƣờng. Việc sử dụng insulin trở nên dễ dàng thuận tiện hơn nhiều, tuy nhiên giá thành vẫn còn rất đắt đỏ. Năm 1979, ngƣời ta đã tạo đƣợc insulin bằng công nghệ ADN tái tổ hợp và tới năm 1982, insulin tái tổ hợp đã đƣợc sản xuất thành công làm giảm giá thành của insulin giúp cho hàng triệu bệnh nhân đái tháo đƣờng trên thế giới. Năm 1998, nƣớc Anh công bố nghiên cứu chứng minh vai trò của liệu pháp điều trị tích cực đối với ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2 và làm giảm mức độ các biến chứng mạn tính của bệnh. Cho tới nay, cùng với sự phát triển của sinh học phân tử, các nghiên cứu về bệnh đái tháo đƣờng đƣợc nghiên cứu sâu hơn về các gen liên quan với bệnh. Đồng thời các phƣơng pháp điều trị mới và sản xuất thuốc vẫn đang đƣợc nghiên cứu và thử nghiệm. 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học của bệnh đái tháo đƣờng 1.1.2.1. Tình hình bệnh đái tháo đường trên thế giới Trong hơn ba thập niên qua, số ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng đã tăng hơn gấp đôi trên toàn thế giới [114] điều này khiến cho bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trở thành một trong những vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng lo ngại nhất ở nhiều quốc gia. Sự bùng phát của bệnh đái tháo đƣờng trên thế giới đƣợc cho là hệ quả của sự già hóa dân số, đô thị hóa và thay đổi lối sống. Năm 2012, ƣớc tính có 346 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng [93], trong đó có tới 90% là đái đƣờng týp 2. Số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ƣớc tính sẽ tăng lên 439 triệu ngƣời vào năm 2030, chiếm tới 7,7% dân số ở độ tuổi từ 20 – 79 tuổi. Trong số 10 nƣớc có số lƣợng dự đoán mắc đái tháo đƣờng vào năm 2030 cao nhất thì có tới 5 nƣớc Châu Á (Trung Quốc, Pakistan, Indonesia và Bangladesh) [93]. Đặc biệt thống kê ở Trung Quốc từ năm 2007 đến 2008 cho thấy Trung Quốc đang vƣợt qua Ấn Độ và trở thành “điểm nóng” về bệnh đái tháo đƣờng với 92 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng (chiếm 9,7% tổng dân số) và 148.2 triệu ngƣời mắc tiền đái tháo đƣờng (chiếm 15.5% dân số) bao gồm cả rối loạn đƣờng huyết lúc đói và rối loạn dung nạp glucose [112]. Vùng Trung Đông và Châu Phi cũng đang trở thành những điểm nóng về bệnh đái tháo đƣờng [21, 76]. Nghiên cứu ở Thụy Điển cho thấy những ngƣời dân nhập cƣ từ vùng Trung Đông tới sống ở Thụy Điển có tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng nhiều hơn so dân bản xứ [105]. Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trƣớc kia thƣờng gặp ở ngƣời có độ tuổi từ 40 đến 64 tuổi thì hiện nay đái tháo đƣờng týp 2 và tiền đái tháo đƣờng cũng đang gia tăng nhanh 4 chóng ở ngƣời trẻ tuổi, thậm chí là ở trẻ nhỏ và thanh thiếu niên. Tỷ lệ ngƣời trẻ tuổi và ngƣời trung niên mắc đái tháo đƣờng týp 2 ở những nƣớc đang phát triển cao hơn so với ở những nƣớc phát triển. Sự chênh lệch về số ca mắc đái tháo đƣờng ở vùng nông thôn và thành thị cũng ngày càng thu hẹp, nguyên nhân là do sự đô thị hóa, ngƣời vùng nông thôn nhập cƣ vào thành thị và thay đổi về lối sống. Nghiên cứu ở Ấn Độ [85] cho thấy số ngƣời mắc đái tháo đƣờng tăng đáng kể ở cả vùng thành thị (từ 13,9% năm 2000 đến 18,2% vào năm 2006) và vùng nông thôn (từ 6,4% năm 2000 đến 9,2% năm 2006). Xu hƣớng gia tăng bệnh đái tháo đƣờng này cũng xảy ra tƣơng tự ở các nƣớc Châu Á khác. Khảo sát ngƣời Trung Quốc ở độ tuổi 35 – 74 tuổi từ năm 2001 – 2002 và 2006 thấy rằng số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ở vùng nông thôn tăng từ 5,3% đến 14,2% ở nam và từ 8,9% đến 13,8% ở nữ. Ở vùng đô thị, tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở nam tăng từ 11,3% đến 19,2% và ở nữ từ 11,3% đến 16,1 % [79]. Hình 1.1 thống kê bệnh đái tháo đƣờng ở 7 khu vực trên thế giới năm 2010 là 285 triệu ngƣời và dự đoán số ngƣời mắc đến năm 2030 là 439 triệu, tăng 54% [37]. Hình 1.1. Thống kê và dự đoán số ngƣời mắc đái tháo đƣờng týp 2 trên thế giới từ năm 2010 đến 2030. Hình a: Thống kê số ngƣời mắc đái tháo đƣờng năm 2010, dự đoán đến năm 2030 và tỷ lệ tăng ở 7 khu vực trên thế giới. Hình b: Thống kê số ngƣời mắc đái tháo đƣờng và tiền đái tháo đƣờng năm 2010 và dự đoán đến năm 2030 ở 7 khu vực trên thế giới. 5 Xu hƣớng bùng phát bệnh đái tháo đƣờng ở những nƣớc đang phát triển và tỷ lệ mắc bệnh gia tăng nhanh ở ngƣời trẻ tuổi đang tạo nên gánh nặng bệnh tật lớn đối với những nƣớc đang phát triển. Châu Á hiện nay nổi lên nhƣ là một “tâm điểm” về bệnh đái tháo đƣờng do hậu quả của việc phát triển kinh tế nhanh chóng, vấn đề đô thị hóa và thay đổi thói quen ăn uống trong một thời gian ngắn [34]. 1.1.2.2. Tình hình bệnh đái tháo đường tại Việt Nam Ở Việt Nam tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng cũng tăng nhanh chóng. Năm 2002, theo điều tra của Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng ở lứa tuổi 30 – 64, tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng chung của cả nƣớc là 2,7%, ở thành phố là 4,4%, vùng đồng bằng ven biển là 2,2% và miền núi 2,1% [7]. Nghiên cứu năm 2003 trên 2394 đối tƣợng từ 30 – 64 tuổi tại 4 thành phố lớn là Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng và TP. Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng là 4,6 – 4,9% [4]. Tại Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội năm 2004, tỷ lệ đái tháo đƣờng týp 2 chiếm 81,5% [12]. Điều tra từ năm 2004 đến 2007 tại các tỉnh Thanh Hóa, Thái Bình, Nghệ An, Cao Bằng cho tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng lần lƣợt là 4%, 4,3%, 3% và 6,8% [9, 13, 18], [6]. Nghiên cứu tại Yên Bái, Phú Thọ, Sơn La, Hà Nam năm 2004 thấy ngƣời mắc đái tháo đƣờng ở những tỉnh này chủ yếu là ngƣời có thu nhập cao [5, 12, 14, 15]. Theo nghiên cứu tại Tuyên Quang và Thái Nguyên năm 2006 – 2007 tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở nữ cao hơn nam, nhóm ít hoạt động thể lực có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhóm hoạt động thể lực nhiều [8, 11]. Tổng điều tra trên toàn quốc năm 2012 của Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng [20] trên hơn 11.000 ngƣời từ 30 đến 69 tuổi tại 6 vùng sinh thái (Miền núi phía Bắc, Đồng bằng sông Hồng, Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên, Đông Nam Bộ và Tây Nam Bộ) phát hiện tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở nƣớc ta đã tăng lên là 6%, trong đó tỷ lệ mắc cao nhất ở Tây Nam Bộ (hơn 7%), thấp nhất là Tây Nguyên (gần 4%). Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng tăng mạnh từ 7,7% năm 2002 lên gần 13% năm 2012. Tỷ lệ ngƣời bệnh trong cộng đồng không đƣợc phát hiện ở nƣớc ta là gần 64%, cao hơn so với thế giới [20]. Tỷ lệ đái tháo đƣờng ở các thành phố lớn cao hơn nông thôn [10]. Ở thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở độ tuổi từ 30 đến 72 tuổi đã lên tăng tới 11,4% vào năm 2009. Trong khi đó ở tỉnh Hà Nam năm 2011, tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở vùng nông thôn là 3,7% [83]. Số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ở Việt Nam đƣợc dự đoán sẽ tăng gấp đôi vào năm 2030 so với năm 2010 [93]. 6 1.1.3. Phân loại bệnh đái tháo đƣờng 1.1.3.1. Bệnh đái tháo đường týp 2 Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 hay còn gọi là đái tháo đƣờng không phụ thuộc insulin thƣờng thấy ở những ngƣời sau tuổi 40 và có thể trạng béo. Đái tháo đƣờng týp 2 xảy ra do sự kháng insulin ở cơ quan đích, kèm theo suy giảm chức năng của tế bào beta. Ở ngƣời Nam Á và ngƣời da đen (những ngƣời có nguy cơ cao), bệnh đái tháo đƣờng týp 2 thƣờng xuất hiện từ độ tuổi 40 và cũng đang gia tăng ở lứa tuổi trẻ hơn. Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chiếm 85 - 95% các trƣờng hợp mắc đái tháo đƣờng. Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 là một bệnh phức hợp do sự tƣơng tác của cả yếu tố môi trƣờng và di truyền gây nên. 1.1.3.2. Các loại đái tháo đường khác  Đái tháo đƣờng týp 1 Đái tháo đƣờng týp 1, trƣớc đây thƣờng gọi là đái tháo đƣờng phụ thuộc insulin hoặc đái tháo đƣờng tuổi vị thành niên, là một bệnh tự miễn. Hệ thống miễn dịch của cơ thể sản xuất ra các kháng thể chống lại và phá hủy tế bào beta của tụy đảo sản xuất ra insulin. Sự thiếu hụt insulin dẫn đến tăng glucose máu. Đái tháo đƣờng týp 1 chiếm tỷ lệ 5 – 10% đái tháo đƣờng thế giới. Ở Việt Nam, tỷ lệ ngƣời mắc đái tháo đƣờng týp 1 khoảng 7 – 8% tổng số ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng.  Đái tháo đƣờng thai kỳ Là dạng đái tháo đƣờng khởi phát hoặc lần đầu phát hiện trong thời kỳ ngƣời phụ nữ mang thai. Đa số các trƣờng hợp sẽ trở về bình thƣờng sau sinh, một số có thể chuyển sang đái tháo đƣờng týp 1 hoặc týp 2, một số có thể bị lại ở lần mang thai sau. Các nghiên cứu dịch tễ học về đái tháo đƣờng thai kỳ phát hiện nhiều điểm giống với đái tháo đƣờng týp 2. Những phụ nữ mắc bệnh đái tháo đƣờng thai kỳ có xu hƣớng hay gặp ở ngƣời nhiều tuổi hơn (trên 25 tuổi), thừa cân, béo phì so với những phụ nữ có dung nạp glucose bình thƣờng khi mang thai. 7  Những thể bệnh đái tháo đƣờng đặc biệt hiếm gặp  Khiếm khuyết chức năng của tế bào beta do gen  Giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen  Bệnh lý của tụy ngoại tiết  Các bệnh nội tiết khác  Do thuốc hoặc hóa chất  Nguyên nhân do nhiễm trùng  Các thể ít gặp của đái tháo đƣờng qua trung gian miễn dịch  Các hội chứng về gen khác. 1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 1.1.4.1. Thừa cân và béo phì Sự gia tăng nhanh chóng của bệnh đái tháo đƣờng trên toàn thế giới hiện nay gắn liền với tăng tỷ lệ thừa cân-béo phì ở ngƣời lớn cũng nhƣ ở giới trẻ. Tỷ lệ ngƣời trƣởng thành bị thừa cân (BMI từ 25 – 30 kg/m2) và béo phì (BMI > 30 kg/m2) trên thế giới năm 2005 là 33% và dự đoán sẽ tăng lên 57,8% vào năm 2030. Thừa cân và béo phì dẫn tới viêm, tăng tiết từ mô mỡ các hoạt chất nhóm adipocytokine (Interleukin-6, Tumor necrosis factor-alpha, Leptin, Adiponectin…). Tất cả những hiện tƣợng này đều có vai trò trong việc gây kháng insulin ở gan, mô cơ và tăng nguy cơ dẫn tới mắc bệnh đái tháo đƣờng [28, 97, 103, 104]. BMI là một chỉ số đo lƣờng thừa cân và béo phì, đƣợc dùng để xác định nguy cơ đái tháo đƣờng của mỗi ngƣời.Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG), đối với ngƣời Châu Á, BMI < 18.5 kg/m2 là thiếu cân, BMI từ 18,5 – 23 kg/m2 là bình thƣờng, BMI từ 23 – 25 kg/m2 là thừa cân và trên 25 kg/m2 là béo phì. Tuy nhiên các chuyên gia của TCYTTG đang xây dựng lại ngƣỡng đánh giá thừa cân, béo phì đối với ngƣời Châu Á do đặc điểm nhân trắc của ngƣời Châu Á khác với ngƣời Châu Âu. Đặc điểm của đa số bệnh nhân đái tháo đƣờng ở Việt Nam thƣờng có BMI bình thƣờng nhƣng mỡ bụng, phần trăm mỡ cơ thể và mỡ bụng cao, đặc biệt là ở phụ nữ [71]. Nghiên cứu ở Việt Nam thấy những ngƣời có BMI > 23 kg/m2 thì có nguy cơ mắc đái tháo đƣờng týp 2 cao gấp 2,89 lần so với ngƣời bình thƣờng [19]. 8 1.1.4.2. Tuổi Nguy cơ đái tháo đƣờng tăng cùng với tuổi do tăng tính kháng insulin liên quan tới béo phì và tình trạng ít vận động. Cùng với thời gian, các tế bào beta suy yếu do phải tăng tiết insulin để “bù đắp” cho sự tăng mức độ kháng insulin của cơ thể [22]. Không giống nhƣ ở Phƣơng Tây tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng chủ yếu ở ngƣời già, thì ở Châu Á tỷ lệ này cao ở ngƣời trẻ tuổi và trung niên, đây chính là độ tuổi lao động sản xuất chính của xã hội [27, 33, 34]. Điều này gây nên gánh nặng lớn đối cho các nƣớc Châu Á mà trong đó chủ yếu là những nƣớc đang phát triển và kém phát triển. Sự khởi phát bệnh sớm có thể do giảm cân bằng trao đổi chất từ rất sớm hoặc do thời gian ủ bệnh bị ngắn lại. Nghiên cứu ở những ngƣời trẻ tuổi gốc Thái Lan, Việt Nam và Trung Quốc thấy rằng họ có đƣờng huyết và tiết insulin sau bữa ăn cao hơn đáng kể so với những ngƣời Châu Âu, chứng tỏ ngƣời Thái Lan, Việt Nam, Trung Quốc bị giảm tính nhạy cảm đối với insulin so với ngƣời Châu Âu [41]. Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ bệnh đái tháo đƣờng tại 4 thành phố lớn năm 2003 cho kết quả tỉ lệ mắc đái tháo đƣờng ở nhóm ngƣời dƣới 35 tuổi là 0,9% còn ở nhóm 45 – 54 tuổi là 6,5% và ở nhóm 55 – 64 tuổi cao tới 10,3%. Đồng thời nghiên cứu này cũng đã chứng minh tuổi cao là một yếu tố nguy cơ đặc biệt, có liên quan chặt chẽ với bệnh đái tháo đƣờng [3]. 1.1.4.3. Tiền sử gia đình Tiền sử gia đình là một yếu tố quan trọng liên quan tới bệnh đái tháo đƣờng, điều này một phần thể hiện cho vai trò của yếu tố di truyền đối với nguy cơ mắc bệnh [23, 57, 80]. Những đối tƣợng có nguy cơ mắc bệnh cao nếu có ít nhất 1 ngƣời trong gia đình (bố, mẹ, anh hoặc chị em ruột) bị bệnh [57, 90]. Theo Tạ Văn Bình và cs, tiền sử gia đình có bố mẹ hoặc con ruột, anh, chị, em ruột bị mắc đái tháo đƣờng thì có nguy cơ mắc bệnh cao gấp 3,28 lần so với nhóm bình thƣờng không có ngƣời thân trong gia đình mắc đái tháo đƣờng [7]. Nghiên cứu trong gia đình cho thấy, nếu trong gia đình có anh chị em ruột bị đái tháo đƣờng týp 1 thì có nguy cơ mắc đái tháo đƣờng cao gấp 15 lần so với ngƣời không có đặc điểm này. 9 1.1.4.4. Yếu tố gen Các yếu tố môi trƣờng nhƣ lƣợng thức ăn tiêu thụ, hoạt động thể lực đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định nguy cơ bị đái tháo đƣờng. Phần lớn những ngƣời mắc đái tháo đƣờng týp 2 thƣờng bị thừa cân, béo phì. Mặc dù béo phì làm tăng nguy cơ mắc bệnh đái tháo đƣờng nhƣng ngƣời ta thấy rằng rất nhiều ngƣời thừa cân lại không mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2. Nhƣ vậy nguy cơ mắc bệnh có thể phụ thuộc vào một yếu tố di truyền nào đó nhạy cảm đối với đái tháo đƣờng. Nghiên cứu ở các cặp sinh đôi đã cung cấp những bằng chứng thuyết phục về ảnh hƣởng của yếu tố di truyền đối với bệnh đái tháo đƣờng. Các cặp sinh đôi cùng trứng có tỷ lệ tƣơng đồng cao hơn so với các cặp sinh đôi khác trứng. Nếu 1 ngƣời trong cặp sinh đôi cùng trứng mắc đái tháo đƣờng týp 1 thì ngƣời còn lại có nguy cơ từ 21 – 70%; còn đối với sinh đôi khác trứng chỉ có nguy cơ dƣới 13%. Sự tƣơng đồng về nguy cơ mắc đái tháo đƣờng týp 2 ở ngƣời sinh đôi cùng trứng từ 34 – 83% và ở ngƣời sinh đôi khác trứng từ 16 – 40% [82]. Đái tháo đƣờng týp 1 và một số thể hiếm của bệnh đái tháo đƣờng (MODY) là các bệnh đơn gen, chỉ do đột biến ở một gen gây nên. Tuy nhiên, đái tháo đƣờng týp 2 là một bệnh phức hợp do sự tƣơng tác của nhiều gen cũng nhƣ các yếu tố môi trƣờng, xã hội cùng liên quan. “Gen gây đái tháo đƣờng” có thể chỉ là những thay đổi “tinh tế” trong trình tự gen, mà những thay đổi này có thể là rất phổ biến trong hệ gen và còn đƣợc biết đến là các đa hình đơn nucleotide (SNP). Mặc dù nhiều SNP có liên quan đối với bệnh đái tháo đƣờng đã đƣợc tìm ra nhƣng việc xây dựng mô hình xác định nguy cơ di truyền dựa vào số lƣợng alen nguy cơ vẫn đang đƣợc thử nghiệm. Tuy nhiên việc sử dụng các marker di truyền rất có giá trị ở đối tƣợng là trẻ em và ngƣời trẻ tuổi khi mà các yếu tố khác nhƣ: cao huyết áp, lối sống, môi trƣờng vẫn chƣa bộc lộ rõ. Tại Việt Nam cũng đã có một nhóm nghiên cứu về ảnh hƣởng của biến dị tại gen Pparg2 trên tình trạng bất dung nạp glucose ở ngƣời Việt. Tuy nhiên các tác giả chƣa tìm thấy đƣợc ảnh hƣởng của gen đối với bệnh trong nhóm đối tƣợng nghiên cứu [1]. 1.1.4.5. Yếu tố ngoại di truyền (epigenetic) Sự tƣơng tác của yếu tố môi trƣờng và gen đối với một alen nhất định có thể đƣợc khuếch đại lên, giảm bớt đi hoặc còn có thể bảo vệ chống lại bệnh [80]. Những 10 khác biệt giữa các thế hệ đối với nguy cơ bệnh đái tháo đƣờng chứng tỏ rằng sự tƣơng tác gen – môi trƣờng liên quan tới sự phát triển bệnh. Số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ở ngƣời Mỹ gốc Nhật thế hệ thứ 2 cao gấp 4 lần so với ngƣời Nhật bản xứ [51]. Quá trình chuyển hóa là một yếu tố then chốt mà qua thời gian nó có thể làm thay đổi biểu hiện của kiểu gen. Giả thuyết về kiểu gen “tiết kiệm” cho rằng chế độ thiếu dinh dƣỡng khi ngƣời mẹ mang thai ảnh hƣởng tới môi trƣờng trong tử cung dẫn đến ảnh hƣởng lâu dài tới khả năng chuyển hóa của bào thai [55]. Những nghiên cứu ở ngƣời mang thai, thai nhi và trẻ sơ sinh trong thời gian có nạn đói đã cho thấy trẻ sinh ra trong thời gian này tăng nguy cơ rối loạn chuyển hóa [59, 63, 74]. Hơn nữa, trẻ sơ sinh mà có mẹ bị đái tháo đƣờng thì tăng nguy cơ rối loạn dung nạp glucose mà hoàn toàn không phải do ảnh hƣởng của gen [109]. Hiểu đƣợc vai trò trung gian của sự chuyển hóa với nguyên nhân gây bệnh và cách thức mà gen tƣơng tác với các yếu tố lối sống nhƣ chế độ ăn và hoạt động thể lực là một hƣớng nghiên cứu quan trọng và thú vị trong tƣơng lai mà từ đó có hƣớng phòng bệnh hiệu quả. 1.1.4.6. Chế độ dinh dƣỡng và hoạt động thể lực Chế độ dinh dƣỡng phù hợp và tập luyện là chìa khóa để chống lại béo phì và cao huyết áp, tăng hoạt động của insulin và giảm sự tạo glucose ở gan [104]. Cả lƣợng calo hấp thụ và chất lƣợng dinh dƣỡng đều ảnh hƣởng tới nguy cơ bệnh đái tháo đƣờng. Thừa calo dẫn tới nguy cơ thừa cân và về lâu dài sẽ làm giảm khả năng kiểm soát glucose ở gan và cân bằng trao đổi chất. Chế độ dinh dƣỡng kém chất lƣợng nhƣ ít chất xơ, ít carbohydrate làm tăng nguy cơ đái tháo đƣờng. Hoạt động thể lực có vai trò đặc biệt quan trọng đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2. Nhóm đối tƣợng ít vận động (dƣới 30 phút/ngày) có nguy cơ mắc đái tháo đƣờng cao gấp 2,4 lần so với nhóm hoạt động nhiều [3]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy việc hoạt động thể lực thƣờng xuyên có tác dụng làm giảm nồng độ glucose máu đồng thời duy trì sự ổn định của lipid máu, huyết áp và giúp cải thiện tâm lý. Sự phối hợp hoạt động thể lực thƣờng xuyên và điều chỉnh chế độ ăn có thể giúp giảm 58% tỷ lệ mắc mới đái tháo đƣờng týp 2. 11 1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đƣờng týp 2 Cơ chế bệnh ở đái tháo đƣờng týp 2 là rối loạn tiết insulin và sự tăng đề kháng insulin. Nhiều nghiên cứu cho thấy ở những bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2 không thừa cân có biểu hiện giảm tiết insulin là chính, ngƣợc lại ở đái tháo đƣờng týp 2 béo phì thì tình trạng kháng insulin lại là chính [2]. a) Cơ chế bệnh liên quan rối loạn tiết insulin Khi mới bị đái tháo đƣờng týp 2 thì insulin có thể bình thƣờng hoặc tăng lên nhƣng tốc độ tiết insulin chậm và không tƣơng ứng với mức tăng của glucose máu. Nếu glucose máu vẫn tiếp tục tăng thì ở giai đoạn sau, tiết insulin đáp ứng với glucose sẽ trở nên giảm hơn do ảnh hƣởng có hại của việc tăng glucose máu với tế bào beta. Ở giai đoạn sớm của bệnh, nồng độ insulin máu thƣờng tăng hoặc bình thƣờng; đến giai đoạn sau, khi glucose máu >13,8 mmol/l thì các rối loạn chức năng tế bào beta về bài tiết insulin mới rõ rệt. Khi nghiên cứu nồng độ insulin lúc đói sau nghiệm pháp dung nạp đƣờng huyết giờ thứ hai của ngƣời đái tháo đƣờng týp 2 có cân nặng bình thƣờng và ngƣời gầy nhƣng không mắc đái tháo đƣờng hoặc rối loạn dung nạp glucose, Defronzo và cộng sự [7] thấy mối tƣơng quan giữa nồng độ glucose huyết lúc đói và nồng độ insulin huyết lúc đói có thay đổi đặc biệt nhƣ sau:  Khi glucose máu tăng đến 120mg/dl (6,7 mmol/l) lƣợng insulin sẽ tăng gấp đôi (hiện tƣợng quá kích thích)  Khi lƣợng glucose máu từ 150 – 160 mg/dl lƣợng insulin tiết giống nhƣ ngƣời bình thƣờng.  Khi lƣợng glucose máu vƣợt ngƣỡng 160 mg/dl thì xuất hiện xu hƣớng giảm đáp ứng; khi glucose máu 200 – 220 mg/dl thì đáp ứng đã giảm rõ rệt, lúc này không chỉ giảm tỷ lệ tiết insulin mà cả C-peptid sau ăn cũng giảm xuống. b) Cơ chế bệnh liên quan tới kháng insulin Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích với insulin. Kháng insulin do nhiều nguyên nhân: Tế bào bêta tiết insulin bất thƣờng, có chất đối kháng insulin lƣu hành trong máu nhƣ: glucagon, catecholamine, cortisol, 12 hormone GH, acid béo tự do (FFA), kháng thể kháng insulin, kháng thể kháng thụ thể insulin, resistin, TNF alpha (Tumor Necrosis factor alpha ), IL-6 (Interleukin-6). Insulin kiểm soát cân bằng đƣờng huyết qua 3 cơ chế phối hợp, mỗi cơ chế rối loạn có thể là nguyên nhân dẫn đến kháng insulin:  Insulin ức chế sản xuất glucose từ gan  Insulin kích thích dự trữ glucose ở tổ chức cơ  Insulin kích thích dự trữ glucose ở các cơ quan.  Triệu chứng của bệnh đái tháo đƣờng Bệnh đái tháo đƣờng ở giai đoạn sớm thƣờng có triệu chứng không rõ rệt và gây cảm giác nhƣ ốm: cảm sốt, đau đầu, đau bụng, ho. Sau khi mắc bệnh một thời gian dài, các triệu chứng lâm sàng của bệnh đái tháo đƣờng thƣờng gồm:  Háo nƣớc, uống nhiều nƣớc và luôn cảm thấy khát  Đi tiểu tiện nhiều lần trong ngày, kể cả đêm  Thƣờng xuyên cảm thấy đói và ăn nhiều  Cơ thể mệt mỏi, khó tập trung vào học hành hoặc công việc, dễ nổi cáu  Nhìn sự vật mờ đi  Giảm cân nhiều trong một thời gian ngắn.  Biến chứng của bệnh đái tháo đƣờng Vấn đề đe dọa sức khỏe lớn nhất đối với các bệnh nhân đái tháo đƣờng là xuất hiện các biến chứng mạn tính. Các biến chứng thƣờng gặp là: Biến chứng thận, bệnh tim mạch, biến chứng mắt, biến chứng chân, tổn thƣơng ở da và miệng, loãng xƣơng… Khi xuất hiện biến chứng ở các cơ quan, bệnh nhân sẽ xuất hiện nhiều triệu chứng tƣơng ứng với các biến chứng nhƣ suy thận, đục thuỷ tinh thể, cao huyết áp, nhiễm trùng dai dẳng. Hậu quả do biến chứng rất nặng nề và còn gây gánh nặng cho bệnh nhân và gia đình về chi phí điều trị [17]. 1.1.6. Chẩn đoán bệnh đái tháo đƣờng Theo khuyến cáo của Hiệp hội Đái tháo đƣờng Hoa Kỳ năm 2011 và Tổ chức Y tế Thế giới, đái tháo đƣờng đƣợc chẩn đoán dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau [7]:  Đƣờng huyết lúc đói ≥ 126 mg/dl hoặc ≥ 7.0 mmol/l (đo ở thời điểm nhịn đói ít nhất 8h) 13